1861 in der russischen Hauptstadt St. Petersburg geboren, begreift die junge Lou Andreas-Salome (Katharina Lorenz) früh, dass sie als Ehefrau und Geliebte in der von Männern bestimmten Welt keine Chance hat, als Ebenbürtige zu bestehen. Der körperlichen Liebe erteilt sie fortan eine entschiedene Absage, um als gleichwertig und selbstbestimmt akzeptiert zu werden. Gegen den Willen ihrer Mutter (Petra Morzè) beschäftigt sie sich mit Philosophie, schreibt Gedichte und bewegt sich in den intellektuellen Kreisen. Auf ihrem Weg begegnet sie als wissenshungrige Studentin in Rom den Philosophen Paul Rée (Philipp Hauß) und Friedrich Nietzsche (Alexander Scheer), die von dieser klugen und uneinnehmbaren Frau so fasziniert sind, dass sie ihr beide einen Heiratsantrag machen – ohne Erfolg. Doch als der junge, damals noch unbekannte Autor Rainer Maria Rilke (Julius Feldmeier) auf der Bildfläche erscheint und die erfolgreiche Schriftstellerin mit Gedichten umwirbt, verliebt sie sich und wird seine Ratgeberin und Förderin.

Zum ersten Mal lässt sie sich auf eine Affäre ein, auf die zahlreiche weitere Liebschaften folgen. Im Alter von 50 Jahren lernt sie Sigmund Freud (Harald Schrott) kennen und entdeckt die Psychoanalyse für sich, beeinflusst ihrerseits aber auch den berühmten Analytiker in seinen Theorien. 1933, als sich die dunklen Wolken des Nationalsozialismus über Deutschland zusammenziehen, lebt Lou Andreas-Salomé (Nicole Heesters) in Göttingen. Zusammen mit dem jungen Germanisten Ernst Pfeiffer (Matthias Lier) lässt sie ihr bewegtes Leben Revue passieren: Ihren Kampf um die Freiheit, ihre Errungenschaften in Philosophie, Literatur und Psychoanalyse und die späte Entdeckung der Liebe...